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La coppia di inquilini più particolare di New York: Will Truman è un avvocato gay e Grace Adler, la sua migliore amica, una interior designer etero. Dividono un appartamento sulla Upper West Side di Manhattan e hanno un menage di tipo matrimoniale condito di grandi litigi e grandi riappacificazioni.
Entrambi amano i film francesi, lo shopping, la moda e la versione in scatola del gioco The $10,000 Pyramid. Ed entrambi sono alla ricerca dell'anima gemella. Hanno due bizzari amici: Karen Walker, ereditiera alcolizzata e cinica, e Jack McFarland, gay e attore fallito che campa sulle spalle di... un po' di tutti.